Respuesta a la pregunta

¿Cuáles son las causas de las mutaciones en los genes causantes de la Esquizofrenia y por qué se producen? 

La esquizofrenia es el resultado de una combinación entre varios genes, posiblemente cada uno de ellos con un efecto menor, que actúan junto a procesos epigenéticos y factores ambientales, durante el desarrollo del sistema nervioso.

Muchos investigadores médicos creen que una combinación de genes aumenta el riesgo de un individuo para desarrollar la condición. Estas anomalías se producen por fallos al azar en la maquinaria de replicación de los genes de generación en generación. Además de otros factores de riesgo: acciones de una vida agotadora, uso erróneo de drogas.

Los transposones, o genes saltarines que cambian de posición en el genoma en las ucélulas precursoras de las neuronas, son una causa mayor de la esquizofrenia. En pacientes esquizofrénicos se observa un claro incremento de los sucesos de transposición en las neuronas, o las células precursoras de las neuronas, en el córtex cerebral prefrontal. El transposón humano L1 estaba activo en los precursores de las neuronas.

Las regiones con mutaciones más significativas se localizan en 1q, 5p, 5q, 6q, 6p, 8p, 10p, 13q, 15q y 18. También polimorfismos relcionados con la enfermedad en el gen Disbindina (DTNBP) en el cromosoma 6p, polimorfismos en el gen de la neuregulina 1 en el cromosoma 8p y polimorfismos en el gen G72 del cromosoma 13q.

Bibliografía:

• Raventós Vorst, Henriette. Bases genéticas de la esquizofrenia: “Nurture vrs Nature”. Actualidades en Psicología. [Internet) 2003, Vol. 19, No. 106, 131-138. (acceso 8 de julio de 2016). Disponible en: http://www.revistas.ucr.ac.cr/index.php/actualidades/article/view/52/41
• Sampedro Javier. Los genes saltarines son una causa de la esquizofrenia. El País-Sociedad. [Internet] 2014. España. (acceso 8/julio/2016). Disponible en: http://sociedad.elpais.com/sociedad/2014/01/02/actualidad/1388682829_792427.html 
• Causas de la Esquizofrenia. Universidad de Catilla-La Mancha. [internet] 2008. (acceso 8 de julio de 2016). Disponible en: http://www.uclm.es/profesorado/jorgelaborda/Articulos_2008/Articulos_2008/Entries/2008/4/7_Causas_de_la_esquizofrenia.html 

Terapia Génica en Salmonelosis

Tema: Salmonella enterica: un aliado en la terapia contra el cáncer

La cepa VNP20009 de S. Typhimurium fue desarrollada para obtener cepas atenuadas de Salmoenlla que reduzcan los efectos secundarios en el hospedero; consiste en mutaciones en los genes msbB (que afectan la formación de lípido A, reduciendo la toxicidad asociada al lipopolisacárido) y purI (que la hace dependiente de una fuente externa de adenina). Mediante terapia génica, la expresión del gen que codifica para la enzima fosforilasa del nucleósido de purina (sPNP), activó el compuesto no tóxico 6MePdR en un potente fármaco antitumoral, la 6MeP, retardando el crecimiento del tumor e incrementando la infiltración de linfocitos T CD8+ en un modelo murino de melanoma.

Salmonella enterica tiene una gran capacidad de transportar y transferir DNA plasmídico al interior de células eucariotas induciendo actividad antitumoral; así, S. enterica atenuada es ideal para transportar y liberar en el microambiente tumoral a los RNA pequeños de interferencia (siRNA) para el silenciamiento de genes implicados en cáncer. Ejemplo: silenciamiento de proteínas implicadas en la resistencia a la quimioterapia, como gp-170 codificada por el gen MDR (multidrug resistance) realizado en un modelo murino de carcinoma de células escamosas de lengua. Los oncogenes, como el gen CTNNB1 que codifica para β-catenina, también han sido silenciados en modelos murinos de cáncer de colon.

Genes:
Atenuación bacteriana: mutaciones en los genes msbB y purI
Tratamiento contra el cáncer: expresión del gen que codifica para la enzima sPNP, silenciamiento de la proteína gp-170 codificada por el gen MDR.

Vector:  Salmonella entérica thypi (cepa atenuada VNP20009) + siRNA u otras mutaciones en el genoma bacteriano

Órgano a tratar:  Vejiga (cáncer), pulmón (adenocarcinama), cólon (cáncer), lengua (carcinoma), piel (melanoma).

Vía de administración: vía intravenosa y vía intraperitoneal.

Resultados: En todos los casos descritos, la liberación de los siRNA mediada a través de S. enterica en los diferentes modelos murinos de cáncer indujo la regresión de los tumores. El uso potencial de cepas atenuadas de S. enterica serovar Typhi y Typhimurium como una alternativa prometedora para resolver problemas inherentes a la terapia con agentes quimioterapéuticos, debido a que estos vectores vivos atenuados presentan una gran selectividad por el tejido tumoral y metástasis, y sensibilizan a las células tumorales a la quimioterapia.

Bibliografía:

• Chávezo Hilda, Hernández Daniel, Vilchis Ariel, et al.  Salmonella enterica: un aliado en la terapia contra el cáncer. Boletín Médico del Hospital Infantil de México. [inernet] 2015; 72 (1): 15-25. (acceso 8 de julio de 2016) Disponible en: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1665114615000350

Terapia con Células Madre en Salmonelosis

Macrófagos derivados de células madre pluripotentes inducidas como un sistema celular para estudiar la Salmonella y otros patógenos.

Un número de patógenos, incluyendo varios organismos restringidos a humanos, persisten y se replican dentro de los macrófagos (Mφs) como un paso clave en la patogénesis. Los mecanismos subyacentes a estas adaptaciones intracelulares restringidas al huésped, son poco conocidos, en parte, debido a la falta de sistemas de modelos adecuados. Aquí se explora el potencial de los macrófagos derivados de células madre humanas pluripotentes inducidas (iPSDMs) para estudiar estas interacciones patógenas.
Las iPSDMs expresan un panel de marcadores establecidos de Mφ específicos, producen citocinas, y polarizan en estados de activación clásica y alternativa en respuesta a IFN-γ y la estimulación de IL-4, respectivamente.
De manera eficiente, iPSDMs también fagocitaron partículas bacterianas inactivadas así como vivas de Salmonella typhi y S. Typhimurium, y fueron capaces de matar a estos patógenos.
En conclusión, iPSDMs puede apoyar la infección  productiva por Salmonella y proponer esto como un sistema flexible para estudiar las interacciones huésped/patógeno. Por otra parte, iPSDMs puede proporcionar una plataforma celular flexible y práctica para evaluar las respuestas de acogida en múltiples bases genéticas.

Bibliografía:

• Hale Christine, Yeung Amy, Goulding David, et al. Induced Pluripotent Stem Cell Derived Macrophages as a Cellular System to Study Salmonella and Other Pathogens[Internet]. PLOS one. 2015; 10 (5). [acceso 2 de julio de 2016] Disponible en: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0124307 
• Lui Xingyin, Lu Rong, Wu Shaoping, Sun Jun. Salmonella regulation of intestinal stem cells through the Wnt/b-catenin pathway [internet]. FEBS Letters. 2010; 584(5): 911-916. [acceso 2 de julio de 2016]. Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/j.febslet.2010.01.024/epdf